La eritropoyesis, el proceso de formación de glóbulos rojos, es una danza molecular finamente regulada que depende en gran medida de la interacción entre la eritropoyetina (Epo), una hormona, y su receptor, el receptor de eritropoyetina (Epor). Esta unión crucial desencadena una cascada de eventos que son esenciales para la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células progenitoras eritroides, asegurando así un suministro constante de glóbulos rojos para transportar oxígeno por todo el cuerpo.
Dónde se une el epo al epor
El Epo se produce principalmente en el riñón, en respuesta a niveles bajos de oxígeno en la sangre. Esta hormona viaja a través del torrente sanguíneo hasta la médula ósea, donde se encuentran las células progenitoras eritroides. Aquí, el Epo se une al Epor, un receptor transmembrana que reside en la superficie de estas células. La unión de Epo al Epor desencadena una serie de eventos de señalización intracelular, los cuales ponen en marcha la producción de glóbulos rojos.
La unión de Epo al Epor es altamente específica y eficiente. El Epor es un receptor dimérico, lo que significa que está formado por dos subunidades que se unen entre sí. La unión de Epo induce la dimerización del Epor, lo que activa la actividad de la proteína quinasa Janus 2 (Jak2) asociada al receptor. Esta activación de Jak2, a través de la autofosforilación, es un paso crucial en la cascada de señalización.
Roles para la señalización de Jak2 y STAT5 mediada por EpoR en la eritropoyesis
Una de las primeras señales detectables provocadas por la activación del EpoR es la fosforilación de tirosina de varias proteínas intracelulares. Dado que el receptor carece de un dominio quinasa dentro de su región citoplásmica, estos resultados indican que la función de la proteína tirosina quinasa es realizada por un factor distinto. Posteriormente, la proteína tirosina quinasa Jak2 se identificó como asociada al EpoR y que sirve como la principal quinasa involucrada en la mediación de la transducción de señales sensible a Epo (Miura et al., 1994; Witthuhn et al., 1993; Yoshimura y Lodish, 1992).
Jak2 está unido constitutivamente a la región intracelular del EpoR y parece proporcionar una función de chaperona para las moléculas de EpoR recién ensambladas, ayudando a su tránsito a través de la vía secretora desde el retículo endoplásmico hasta la membrana plasmática (Huang et al., 2001). La deleción del gen Jak2 en ratones causa letalidad embrionaria en el día 12-13, acompañada de anemia severa (Parganas et al., 1998). El fenotipo de los animales Jak2−/− se asemeja mucho a los ratones Epo−/− o Epor−/− (Parganas et al., 1998; Wu et al., 1995); los progenitores hematopoyéticos de los hígados fetales Jak2−/− son deficientes en respuestas a Epo, lo que indica que Jak2 es esencial para la eritropoyesis definitiva dependiente de Epo (Parganas et al., 1998). Los progenitores hematopoyéticos Jak2−/− también no responden a otras citocinas mieloides, como GM-CSF e interleucina-3 (Parganas et al., 1998), por lo que la letalidad embrionaria de los animales Jak2−/− probablemente representa el primer papel esencial para Jak2 durante el desarrollo, pero no todos los aspectos de la función de Jak2 in vivo.
Significativamente, la función de Jak2 es importante en la eritropoyesis humana. Se identificó una mutación dentro del dominio pseudokinasa de Jak2 que produce una sustitución de valina a fenilalanina en el residuo 617 (V617F) y actividad quinasa independiente de la hormona en individuos con un espectro de trastornos mieloproliferativos (MPD) que incluyen policitemia vera (Baxter et al., 2005; James et al., 2005; Kralovics et al., 2005). Los enfoques in vitro e in vivo para estudiar Jak2 V617F muestran que esta proteína mutante media el crecimiento y desarrollo de progenitores eritroides independientes de Epo, así como la expansión de células eritroides in vivo (James et al., 2005; Zaleskas et al., 2006). Por lo tanto, Jak2 es un objetivo viable para la intervención farmacológica como un nuevo enfoque para el tratamiento de MPD positivos para Jak2 V617F.
El EpoR contiene ocho residuos de tirosina dentro de la porción distal a la membrana de la cola citoplásmica; después de la fosforilación, varios de estos sirven como sitios de acoplamiento para moléculas de señalización intracelular, incluidas los factores de transcripción STAT5A y STAT5B, la subunidad p85 de la fosfoinositol 3'-quinasa (PI3K), el supresor de citocinas CIS y la fosfatasa SHP-1 (Chin et al., 1996; Damen et al., 1995a; Damen et al., 1993; Damen et al., 1995b; Gobert et al., 1996; Iwatsuki et al., 1997; Klingmuller et al., 1996; Klingmuller et al., 1995; Klingmuller et al., 1997; Matsumoto et al., 1997; Wakao et al., 1995). La Jak2 fosforilada en tirosina también parece interactuar directamente con STAT5A y STAT5B (Fujitani et al., 1997), lo que indica que puede servir como un andamiaje para la activación de la proteína de señalización además de su función enzimática en la transducción de señales de EpoR. El reclutamiento de moléculas de señalización en la proximidad de Jak2 en el complejo EpoR permite su fosforilación de tirosina, que es un paso importante en la activación posterior de sus respectivas cascadas de señalización.
Las proteínas STAT5A y STAT5B son los principales transductores de señales para EpoR (Cui et al., 2004; Damen et al., 1995b; Klingmuller et al., 1996; Socolovsky et al., 1999; Wakao et al., 1995); estas proteínas se activan en segundos después de la unión de Epo y se acumulan en el núcleo para mediar la transcripción sensible a Epo.
Dónde está el receptor epo
La eritropoyetina (EPO) es el principal regulador de la eritropoyesis y promueve la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células progenitoras eritroides. El receptor EPO pertenece a la misma familia de receptores que la hormona del crecimiento, el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y algunas interleucinas. En el proceso eritropoyético, la EPO induce la homodimerización del receptor EPO, que se encuentra en la superficie de las células progenitoras eritroides. La dimerización activa la quinasa Janus 2 asociada al receptor a través de la transfosforilación. Las tirosinas específicas en la porción intracelular del receptor se fosforilan y sirven como un sitio de acoplamiento para las proteínas intracelulares, incluida una de las transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT5). Esto da como resultado la activación de varias cascadas de transducción de señales. STAT5 entra al núcleo en la fosforilación, induciendo la transcripción de genes eritroides. Las fosfatasas desfosforilan la quinasa Janus 2 y regulan negativamente el receptor EPO.
La activación del receptor de eritropoyetina parece ejercer su efecto inhibiendo la apoptosis en lugar de afectar el compromiso de la línea eritroide, aunque el mecanismo por el cual esto ocurre aún no está claro. La anemia en el cáncer se asocia con una producción excesiva de citocinas que inhiben la síntesis de EPO, interfiriendo así con el proceso eritropoyético normal, lo que lleva a una reducción de los glóbulos rojos y la capacidad de oxigenar los tejidos.
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