La tos es una de las razones más comunes por las que las personas buscan atención médica en los Estados Unidos [1]. A pesar de que se gastan miles de millones de dólares cada año en medicamentos para la tos de venta libre (OTC), hay poca evidencia que respalde la eficacia de estos medicamentos como antitusivos [2].
Tres agentes orales no narcóticos se enumeran como antitusivos en la Monografía Final de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para los Productos de Medicamentos Antitusivos de Venta Libre: clofedianol [3], dextrometorfano [3] y la antihistamina H1 de primera generación, difenhidramina [4].
El clofedianol se introdujo por primera vez como antitusivo en Alemania en la década de 1950, pero muy poca literatura publicada apoya su eficacia [2]. El dextrometorfano, también disponible desde la década de 1950, es el antitusivo de venta libre más utilizado en los Estados Unidos y muchas otras áreas del entorno. Aunque existen estudios publicados que demuestran la capacidad del dextrometorfano para inhibir la tos inducida experimentalmente en voluntarios sanos y para disminuir la tos patológica, la mayoría de estas investigaciones tienen décadas de antigüedad y carecen de los puntos finales objetivos y subjetivos más sólidos que se emplean en los ensayos actuales de antitusivos [2].
Se ha demostrado que la difenhidramina inhibe la tos inducida por ácido cítrico en voluntarios sanos [5], así como para disminuir la tos crónica patológica en relación con el placebo [6]. Además, las pautas del American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la combinación de una antihistamina H1 de primera generación y un descongestionante como el tratamiento de elección para la tos crónica debido al síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (anteriormente conocido como síndrome de goteo posnasal) y la tos aguda debido al resfriado común [7], aunque esta recomendación se basa en gran medida en una gran cantidad de experiencia clínica y opinión experta, en ausencia de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, prospectivos y con potencia adecuada [8].
La tos aguda debido a una infección del tracto respiratorio superior viral (URI; resfriado común) representa la mayoría de las aproximadamente 27 millones de visitas al médico relacionadas con la tos anualmente en los Estados Unidos [1], así como el costo significativo de los productos de venta libre comprados para suprimir la tos molesta. Sin embargo, según el conocimiento de los autores, ninguno de los tres productos antitusivos de venta libre aprobados por la FDA (clofedianol, dextrometorfano y difenhidramina) se ha demostrado que inhiba la tos inducida experimentalmente en sujetos con tos aguda debido a la URI.
La capsaicina, el extracto picante de los pimientos rojos, se ha demostrado en más de tres décadas de experiencia clínica que induce la tos de forma segura, dosis dependiente y reproducible [9]. Por lo tanto, la prueba de desafío de la tos con capsaicina se ha convertido en una herramienta importante en la investigación clínica, lo que permite medir con precisión el efecto de una intervención farmacológica en la sensibilidad del reflejo de la tos [9, 10]. El punto final estándar medido en la prueba de desafío de la tos con capsaicina es la concentración de capsaicina que induce 5 o más tos (C5). En voluntarios sanos, se ha demostrado que este punto final es altamente reproducible, a corto plazo (20 min a 14 días) y a largo plazo (meses a años) [9]. Recientemente, se ha demostrado que la sensibilidad del reflejo de la tos, aunque aumenta transitoriamente durante la URI aguda, permanece estable en la primera semana de la enfermedad [11]. Por lo tanto, en un ensayo clínico, cualquier cambio en la sensibilidad del reflejo de la tos observado durante este período puede atribuirse a la intervención farmacológica que se está estudiando, en lugar de a la variación espontánea en la sensibilidad del reflejo de la tos [11].
Objetivo del Estudio
Evaluar el efecto de un jarabe multicomponente que contiene difenhidramina, en comparación con un jarabe que contiene dextrometorfano y placebo, en la sensibilidad del reflejo de la tos en sujetos por lo demás sanos con URI aguda.
Aprobación Ética
El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Montefiore Medical Center, Bronx, Nueva York.
Métodos
Se reclutaron y se inscribieron adultos no fumadores sanos con inicio de síntomas compatibles con una infección del tracto respiratorio superior viral (URI) aguda dentro de las 72 horas anteriores después de proporcionar consentimiento informado. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Montefiore Medical Center, Bronx, Nueva York. Los sujetos no tenían antecedentes de asma u otra enfermedad pulmonar, ni antecedentes o síntomas sugestivos de enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los sujetos que presentaban síntomas sugestivos de influenza, como fiebre alta, mialgias o enfermedad grave, fueron excluidos. Las personas con URI que habían tomado algún medicamento para la tos / el resfriado para su enfermedad fueron excluidas, al igual que aquellos que actualmente recibían algún medicamento conocido por afectar la sensibilidad del reflejo de la tos, o que habían recibido algún medicamento de este tipo dentro de un período de tiempo que dejaría la posibilidad de un efecto persistente de un medicamento ingerido previamente en la sensibilidad del reflejo de la tos.
Al momento de la inscripción, los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir cada una de las tres formulaciones del estudio dentro de un período de 3 a 5 días, en orden aleatorio, 2 horas antes de la prueba de desafío con capsaicina, de forma doble ciego. Los medicamentos del estudio consistieron en: difenhidramina (25 mg) y fenilefrina (10 mg) en una formulación de cacao natural (Dr. Cocoa, Infirst Healthcare, Londres, Reino Unido); jarabe de dextrometorfano (30 mg) con regaliz y agua azucarada entre los ingredientes inactivos (Father John’s Medicine, Oakhurst Co., Levittown, NY, USA); y, una solución de dextrosa en agua.
Se eligió un período posterior a la ingestión de 2 horas para coincidir con las concentraciones sanguíneas casi máximas de difenhidramina [12] y dextrometorfano [2, 13]. Los medicamentos del estudio se prepararon como dosis líquidas de 20 ml en botellas opacas que cada sujeto recibió instrucciones de beber, sin comentar sobre el sabor u olor del líquido. Por lo tanto, los investigadores desconocían la apariencia, el olor y otras características de los medicamentos del estudio administrados.
El desafío de la tos con capsaicina se realizó como se describió previamente [9]. Brevemente, los sujetos inhalaron respiraciones únicas de capacidad vital de concentraciones ascendentes, que se duplican (rango 0,49–1000 μM) de solución de capsaicina en aerosol, administrada a través de un nebulizador accionado por aire comprimido controlado por un dosímetro, con intervalos de 1 minuto entre inhalaciones, hasta que 5 o más tos dieron como resultado los 15 segundos siguientes a una inhalación. Las respiraciones de solución salina placebo se intercalaron aleatoriamente entre las dosis de capsaicina para aumentar la ceguera al desafío. El punto final de la prueba de desafío de la tos con capsaicina es la concentración de capsaicina que induce 5 o más tos (C5).
Para evaluar el efecto de cada una de las tres formulaciones del estudio, las diferencias en las respuestas de log C5 se analizaron mediante ANOVA de 1 vía para muestras dependientes combinadas con la prueba HSD de Tukey para comparaciones por pares.
Resultados
Se reclutaron y completaron el estudio veintidós sujetos [16 mujeres; edad media 39,2 ± 13,3 (DE) años]. Los valores medios (± DE) de log C5 observados después de la administración de cada uno de los medicamentos del estudio fueron: 0,57 ± 0,75 después del placebo; 0,80 ± 0,83 después del dextrometorfano; y, 0,97 ± 0,74 después de la formulación que contiene difenhidramina (Fig. ). Las diferencias en las respuestas de log C5 se analizaron mediante ANOVA de 1 vía para muestras dependientes combinadas con la prueba HSD de Tukey para comparaciones por pares. Se estableció una diferencia significativa (p = 0,0024) entre los grupos, con el análisis por pares revelando un aumento significativo en el log C5 medio [0,4 ± 0,55 (DE); p < 0,01] para el medicamento que contiene difenhidramina versus placebo, pero no para dextrometorfano versus placebo.
En términos de efectos secundarios, cinco sujetos informaron leve somnolencia después de ingerir la formulación que contiene difenhidramina, al igual que un sujeto después del placebo. Cinco sujetos informaron efectos secundarios después de ingerir el jarabe de dextrometorfano: leve somnolencia en dos sujetos, leve náusea en dos sujetos y boca seca en un sujeto.
Discusión
En los Estados Unidos, la mayoría de las preparaciones para la tos de venta libre contienen dextrometorfano o difenhidramina como componente farmacológicamente activo. Se han dirigido críticas significativas al mercado de medicamentos para la tos y el resfriado de venta libre debido a la falta de ensayos clínicos realizados adecuadamente que demuestren que estos agentes son antitusivos efectivos [7].
Según el conocimiento de los autores, este estudio representa la primera demostración de la capacidad de la difenhidramina para suprimir la sensibilidad del reflejo de la tos en sujetos con URI aguda. Además, la formulación que contiene difenhidramina demostró ser un antitusivo más eficaz que el dextrometorfano, con ambos agentes administrados en dosis antitusivas estándar. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la sensibilidad del reflejo de la tos se midió 2 horas después de la administración del medicamento del estudio, para coincidir con las concentraciones sanguíneas casi máximas de los agentes que se están investigando. Tal momento del desafío de la tos puede no haber permitido la demostración del efecto antitusivo máximo del dextrometorfano, ya que un estudio reciente de voluntarios sanos encontró que la inhibición máxima de la sensibilidad de la tos con capsaicina por el dextrometorfano no se observó hasta 6 horas después de la administración oral [14].
El jarabe multicomponente que contiene difenhidramina que se investigó en este estudio también contiene el descongestionante fenilefrina en dosis estándar de venta libre, así como saborizante de cacao natural. Según nuestro conocimiento, nunca se ha sugerido o demostrado que la fenilefrina tenga un efecto antitusivo. Se ha demostrado que la teobromina, un componente del cacao, tiene un efecto antitusivo en voluntarios sanos en un estudio anterior [15], sin embargo, la cantidad de teobromina contenida en una dosis del medicamento evaluado en este documento es mucho menor que la necesaria para la inhibición del reflejo de la tos. Sin embargo, el grosor y el sabor a cacao de la formulación que contiene difenhidramina pueden estar contribuyendo a la eficacia general del medicamento al crear un efecto demulcente que se ha propuesto como un componente importante del efecto terapéutico percibido de los jarabes para la tos [16].
Las tres formulaciones líquidas investigadas no pudieron cegarse perfectamente. El jarabe que contiene difenhidramina contenía un saborizante de cacao natural; el jarabe que contiene dextrometorfano contenía regaliz y agua azucarada; y, el placebo fue una solución de dextrosa. Sin embargo, no creemos que la falta de ceguera perfecta haya afectado nuestros resultados. Los sujetos sabían que durante los tres días del estudio, recibirían dos medicamentos activos y un placebo. Por supuesto, no sabían qué saborizantes tendrían las formulaciones activa y placebo. Además, este estudio no midió puntos finales subjetivos. Si se hubieran examinado puntos finales subjetivos, especialmente poco después de la administración del medicamento, entonces ciertamente la posibilidad de un efecto demulcente de los diversos líquidos puede haber contribuido a la percepción y experiencia del sujeto [16]. Sin embargo, nuestro estudio midió solo el punto final objetivo de la sensibilidad del reflejo de la tos a la capsaicina, 2 horas después de la administración del medicamento del estudio, momento en el que cualquier sensación local en la garganta y los efectos demulcentes se habrían disipado. Cabe destacar que un estudio reciente demostró que las sustancias dulces pueden afectar la sensibilidad del reflejo de la tos a la capsaicina [17]. Por lo tanto, nuestra preparación de placebo también se endulzó para presentar a los sujetos líquidos dulces en cada uno de los 3 días de prueba.
Conclusiones
Aunque la antihistamina de primera generación, difenhidramina, está clasificada como antitusivo por la FDA y es un componente de numerosas preparaciones para la tos y el resfriado de venta libre, el presente estudio, según nuestro conocimiento, contribuye a la evidencia inicial que demuestra la capacidad de este agente para inhibir la sensibilidad del reflejo de la tos en la tos patológica aguda. Se necesitan más ensayos clínicos para evaluar adecuadamente este y otros productos para la tos y el resfriado de venta libre, a fin de permitir que tanto los médicos como los consumidores tomen decisiones de tratamiento informadas basadas en datos científicos adecuados.
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