La doxorrubicina es un antibiótico derivado de la bacteria Streptomyces peucetius. Desde la década de 1960, se ha utilizado ampliamente como agente quimioterapéutico. Pertenece al grupo de los antraciclínicos, que también incluyen la daunorrubicina, la idarubicina y la epirrubicina.
Usos de la Doxorrubicina
La doxorrubicina es un agente comúnmente utilizado para el tratamiento de tumores sólidos en pacientes adultos y pediátricos. Algunos de los cánceres que se pueden tratar con doxorrubicina incluyen:
- Sarcomas de tejidos blandos y óseos
- Cáncer de mama
- Cáncer de ovario
- Cáncer de vejiga
- Cáncer de tiroides
- Leucemia linfoblástica aguda
- Leucemia mieloblástica aguda
- Linfoma de Hodgkin
- Cáncer de pulmón de células pequeñas
La formulación liposomal de doxorrubicina está aprobada por la FDA para el tratamiento de cáncer de ovario en pacientes que no han respondido a la quimioterapia basada en platino, el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA y el mieloma múltiple.
Mecanismo de acción de la doxorrubicina
El principal mecanismo de acción de la doxorrubicina implica su capacidad para intercalarse dentro de los pares de bases del ADN, lo que provoca la rotura de las cadenas de ADN e inhibe la síntesis de ADN y ARN. También inhibe la enzima topoisomerasa II, causando daño al ADN e induciendo la apoptosis.
Cuando se combina con hierro, la doxorrubicina también provoca daño oxidativo mediado por radicales libres al ADN, lo que limita aún más la síntesis de ADN. Los quelantes de hierro, como la dexrazoxana, pueden prevenir la formación de radicales libres al limitar la unión de la doxorrubicina con el hierro.
Administración de la doxorrubicina
La doxorrubicina se administra por vía intravenosa y suele administrarse en intervalos de 21 días. La droga es fácilmente reconocible en su forma líquida debido a su apariencia roja altamente pigmentada. La doxorrubicina es incompatible con la heparina y el fluorouracilo y puede causar precipitación si se mezcla con estos medicamentos.
Si bien la doxorrubicina puede administrarse rápidamente (durante 15 a 20 minutos), se recomienda la administración lenta de la formulación liposomal para reducir el riesgo de reacciones de infusión. La doxorrubicina debe almacenarse en un área refrigerada y protegida de la luz antes de la administración.
Efectos secundarios de la doxorrubicina
Las reacciones adversas son comunes después de la administración de doxorrubicina, incluyendo:
- Fatiga
- Alopecia (pérdida de cabello)
- Náuseas y vómitos
- Llagas en la boca
- Supresión de la médula ósea
- Aumento del riesgo de diagnóstico de malignidad secundaria
La extravasación de doxorrubicina durante la administración intravenosa puede provocar una ulceración tisular grave y necrosis, que empeora con el tiempo.
La doxorrubicina también está asociada con toxicidad cardíaca significativa, que limita el uso a largo plazo del medicamento. El mecanismo de acción de la toxicidad cardíaca inducida por doxorrubicina difiere del mecanismo antitumoral del fármaco. Implica un aumento del estrés oxidativo, la regulación negativa de los genes específicos del corazón y la inducción de la apoptosis de los miocitos cardíacos por la doxorrubicina.
La toxicidad cardíaca aguda de la doxorrubicina ocurre dentro de los días de la administración del medicamento y ocurre en aproximadamente el 11% de los pacientes que reciben el medicamento. La toxicidad cardíaca aguda se manifiesta como miopericarditis reversible, disfunción ventricular izquierda o arritmias.
Las arritmias relacionadas con la doxorrubicina ocurren en hasta el 26% de los pacientes que reciben la terapia y pueden incluir taquicardia sinusal, contracciones auriculares y ventriculares prematuras y taquicardia supraventricular. En raras ocasiones, puede ocurrir una disfunción ventricular izquierda aguda después de la administración de doxorrubicina; esta condición es reversible.
La toxicidad cardíaca crónica tardía también puede ocurrir después de la administración de doxorrubicina y es el efecto adverso más grave y potencialmente letal asociado con la terapia con doxorrubicina. La incidencia de toxicidad cardíaca crónica por doxorrubicina es aproximadamente del 1,7%. La cardiomiopatía irreversible inducida por doxorrubicina ocurre dentro de unos pocos meses del final del tratamiento, pero también se ha informado que ocurre hasta veinte años después de la finalización del tratamiento.
La insuficiencia cardíaca congestiva también puede ocurrir. Los factores de riesgo para la insuficiencia cardíaca congestiva inducida por doxorrubicina incluyen una dosis acumulada de medicamento más alta, extremos de edad, quimioterapia combinada con otros medicamentos cardiotóxicos, disfunción ventricular izquierda preexistente, hipertensión y radiación previa a la región mediastínica.
Cuando se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva después de la administración de doxorrubicina, la tasa de mortalidad a 1 año es aproximadamente del 50%.
Contraindicaciones de la doxorrubicina
La doxorrubicina se menciona con frecuencia como una contraindicación para la terapia con oxígeno hiperbárico (HBO). Los estudios en animales sobre la administración combinada de HBO y doxorrubicina han mostrado resultados diferentes, lo que lleva a una controversia sobre si la HBO está contraindicada en pacientes que reciben el medicamento.
La HBO se estudió en 1985, junto con el uso de antioxidantes, como un posible remedio no quirúrgico para la necrosis cutánea debida a la extravasación de doxorrubicina. En este estudio, los investigadores alimentaron a grupos de ratas con antioxidantes (betacaroteno y/o butilhidroxitolueno (BHT), un conservante alimenticio común y conocido captador de radicales libres). Posteriormente, las ratas fueron anestesiadas e inyectadas intradermalmente con doxorrubicina. Algunas ratas fueron luego expuestas a HBO a 2,5 ATA después de las inyecciones de doxorrubicina.
Las ratas que fueron alimentadas con BHT antes de la inyección de doxorrubicina exhibieron una mejor cicatrización de heridas. El grupo de ratas que recibió HBO después de la inyección de doxorrubicina experimentó una tasa de mortalidad del 87%, que los autores atribuyeron a la formación de radicales libres tanto por HBO como por doxorrubicina.
Si bien los resultados de este único estudio sugieren que la administración concurrente de HBO y doxorrubicina puede estar asociada con un aumento de la mortalidad, estudios posteriores no han demostrado un aumento de la mortalidad o toxicidad cardíaca después de la administración de HBO y doxorrubicina. Los efectos de la HBO después de la administración remota de doxorrubicina son desconocidos. Puede ser seguro administrar HBO después de que la doxorrubicina se haya eliminado del cuerpo, es decir, después de cinco a seis vidas medias de eliminación, o 12 días). Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para explorar más a fondo este tema.
Monitoreo del tratamiento con doxorrubicina
Se recomienda el monitoreo de la función cardíaca de referencia (pretratamiento) y regular a través de ecocardiografía o angiografía con radionucleidos multigated (exploración MUGA) para los pacientes que se someten a tratamiento con doxorrubicina. Los pacientes que exhiben una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento con doxorrubicina deben interrumpir el medicamento.
La biopsia endomiocárdica también se puede utilizar para diagnosticar la cardiomiopatía inducida por doxorrubicina; los hallazgos incluyen pérdida de miofibrillas y vacuolación citoplasmática. Desafortunadamente, no existe un tratamiento específico disponible para los pacientes diagnosticados con cardiomiopatía inducida por doxorrubicina. Los diuréticos y los bloqueadores beta-adrenérgicos son opciones potenciales, pero estos tratamientos no mejoran el pronóstico general del paciente.
El trasplante cardíaco ha tenido éxito en algunos pacientes con cardiomiopatía inducida por doxorrubicina. Dado que las dosis acumuladas más altas de doxorrubicina son un factor de riesgo para el desarrollo de cardiomiopatía, se recomienda la limitación de la dosis para reducir la cardiotoxicidad.
Los medicamentos antioxidantes (incluidos la amlodipina y el carvedilol) se han estudiado como agentes preventivos potenciales para reducir la incidencia de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina. La dexrazoxana, un quelante de hierro, se puede administrar junto con la doxorrubicina para reducir la cardiotoxicidad del fármaco. Sin embargo, la administración de dexrazoxana puede inducir mielosupresión, que puede potenciarse por la doxorrubicina, por lo que su eficacia clínica sigue en duda.
Mejorar los resultados del equipo de atención médica
La doxorrubicina es un agente quimioterapéutico utilizado con frecuencia para el tratamiento de muchos tumores sólidos y requiere los esfuerzos de un equipo de atención médica interprofesional para ser eficaz. Si bien el medicamento es eficaz, tiene un efecto adverso grave. Este equipo incluye médicos de atención primaria que derivan a los pacientes al oncólogo que deberá realizar una prueba de detección cardíaca en pacientes con factores de riesgo para la enfermedad cardíaca.
Las enfermeras especializadas en oncología ayudarán en todos los aspectos de la atención, trabajarán con el paciente en el cumplimiento del régimen y responderán a las preguntas. Los farmacéuticos también pueden intervenir con la dosificación, la conciliación de medicamentos y el asesoramiento al paciente.
La razón es que la doxorrubicina puede causar cardiomiopatía irreversible, lo que puede ocurrir en cualquier momento después del tratamiento. Con este enfoque interprofesional, los pacientes tienen las mejores posibilidades de obtener un resultado positivo al mismo tiempo que evitan posibles efectos adversos.
El médico tratante haría bien en incluir a un farmacéutico certificado por la junta de oncología. Los pacientes que exhiben una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento con doxorrubicina deben interrumpir el medicamento. Las enfermeras de oncología también pueden ser beneficiosas para verificar la eficacia de la terapia y observar los eventos adversos.
Dado que las dosis acumuladas más altas de doxorrubicina son un factor de riesgo para el desarrollo de cardiomiopatía, se recomienda la limitación de la dosis para reducir la cardiotoxicidad.
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