La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad multisistémica de origen bacteriano, cuyo agente causal es Tropheryma whippelii. Esta bacteria, clasificada dentro del grupo Actinomyces, tiene forma de hoz y se tiñe con las tinciones de PAS, Gram y Giemsa.
Epidemiología de la Enfermedad de Whipple
Esta enfermedad rara, con alrededor de 000 casos reportados en el entorno desde su descripción en 1907, afecta principalmente a hombres (73%-95%) de raza blanca, con un pico de máxima incidencia entre los 40 y 50 años.
Adquisición de la Enfermedad de Whipple
Aunque la vía de adquisición de la EW no se conoce con certeza, se sospecha que la principal vía de entrada es el tracto digestivo. Las lesiones se localizan principalmente en el intestino delgado, con mayor frecuencia a nivel duodenal. Sin embargo, también se pueden encontrar alteraciones sugestivas de EW en otras localizaciones como el líquido articular, el líquido cefalorraquídeo (LCR), el endocardio, etc.
La presencia del ADN bacteriano en el agua apoya la teoría de un origen ambiental y la afectación del tracto digestivo. Sin embargo, el hecho de que la manifestación inicial de la enfermedad sea articular en el 67% de los pacientes, precediendo incluso en diez años al resto de los síntomas de la EW, mientras que las manifestaciones digestivas son solo un 15% de los primeros síntomas, plantea interrogantes.
Manifestaciones Clínicas de la Enfermedad de Whipple
Al igual que muchas enfermedades infecciosas, la EW presenta signos y síntomas poco específicos, con formas de presentación variadas. Se pueden identificar tres estadios:
- Estadio inicial : Inespecífico, con anorexia, poliartralgia, tos, dolor abdominal, fiebre, etc.
- Segundo estadio : Predomina la diarrea esteatorreica, datos de malabsorción con pérdida de peso y dolor abdominal.
- Tercer estadio : Caquexia, deterioro neurológico, linfadenopatías e hiperpigmentación cutánea.
La tríada clásica de la EW es fiebre, diarrea y artralgias, aunque los cuatro síntomas más frecuentes son:
- Pérdida de peso (85%-100%)
- Diarrea (72%-85%)
- Artralgias (65%-90%)
- Dolor abdominal (60%-72%)
Otras manifestaciones incluyen:
- Neurológicas (21%-43%): Cefalea, somnolencia, meningitis, demencia, oftalmoplejía supranuclear y mioclonías.
- Cardíacas (17%): Pericarditis, endocarditis y miocarditis. La endocarditis por T. whippelii cursa con cultivo negativo, por lo que la EW debe considerarse en diagnósticos diferenciales de endocarditis infecciosa con cultivo negativo.
- Linfadenopatías (52%)
- Hiperpigmentación de las zonas expuestas a la luz solar (15%-47%)
- Respiratorias : Tos, entre otras.
Sospecha de la Enfermedad de Whipple
Además de los cuadros de diarrea crónica con síndrome de malabsorción, la EW debe considerarse en los diagnósticos diferenciales de:
- Fiebre de origen desconocido
- Pericarditis
- Demencia
- Alteraciones visuales
- Artropatía
- Dolor torácico recurrente con tos
- Linfadenopatía periférica generalizada
- Sarcoidosis con mala evolución
Diagnóstico de la Enfermedad de Whipple
La analítica puede mostrar signos inespecíficos como anemia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, leucocitosis y aumento de los reactantes de fase aguda. En las fases avanzadas, se presentan datos de malabsorción (hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, etc.). La esteatorrea también es un síntoma presente en esta enfermedad (93%).
El tránsito intestinal baritado muestra alteraciones frecuentes, como aumento de los pliegues en duodeno y yeyuno (51%-100%) y dilatación de estos tramos (22%-33%). Sin embargo, estas alteraciones no son específicas.
La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear cerebral suelen ser normales en pacientes con clínica neurológica. El análisis de los líquidos articulares y del LCR tampoco muestran alteraciones específicas.
El diagnóstico de la EW se basa en la sospecha clínica y la presencia de hallazgos anatomopatológicos. La presencia de macrófagos con gránulos citoplasmáticos PAS positivo en la biopsia duodenal es un hallazgo clásico que apunta al diagnóstico en el 88% de los pacientes. Sin embargo, este material no es patognomónico de la EW, ya que se ha descrito en otras patologías como la sarcoidosis, la tuberculosis e incluso la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
La sospecha de que la EW era una enfermedad infecciosa data de las primeras observaciones. En 1907, Whipple describió "numerosos organismos con forma de bastón" en un nódulo linfoide mesentérico, sugiriendo la etiología infecciosa. En 1961, estas estructuras fueron identificadas por microscopía electrónica como bacilos. Estudios posteriores permitieron la identificación del bacilo de Whipple mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), siendo incluido como un microorganismo con entidad propia dentro del grupo de los Actinomyces.
En 1997, el microorganismo fue aislado y cultivado por primera vez, aunque sus subcultivos no fueron viables. Ese mismo año, Raoult et al lograron cultivar el microorganismo en células HEL y hacer viables sus subcultivos. Este trabajo permitió el desarrollo de una prueba serológica mediante inmunofluorescencia indirecta útil para el diagnóstico de la EW. Estos autores establecieron un punto de corte para la IgG de 1:100 y para la IgM de 1:50. La IgM parece ser más específica para el diagnóstico de la enfermedad y es útil en el diagnóstico de la endocarditis por EW.
Dado que los hallazgos histológicos no son patognomónicos, el diagnóstico puede confirmarse mediante la realización de una PCR en los tejidos (biopsia duodenal) o en los fluidos orgánicos (LCR). La PCR tiene una sensibilidad del 96,6% y una especificidad del 100%.
Tratamiento de la Enfermedad de Whipple
La EW es una enfermedad bacteriana con afectación multisistémica. Antes del empleo de los antibióticos, tenía un pronóstico desfavorable.
El tratamiento recomendado consiste en la administración por vía intramuscular de 1,2 MU de bencilpenicilina (penicilina G) asociado a 1 g de estreptomicina diaria durante dos semanas. Este tratamiento debe continuarse mediante la administración oral de cotrimoxazol (trimetropin 160 mg y sulfametoxazol 800 mg) cada 12 horas durante un largo período de tiempo.
Una vez instaurado el tratamiento, las lesiones suelen resolverse en un plazo de un año. El 90% de los pacientes presentan una evolución favorable. Las recaídas están íntimamente relacionadas con la duración del tratamiento. Aquellos que han cumplido menos de seis meses tienen un mayor índice de recidivas, algo que no se observa cuando el tratamiento se ha realizado durante un año o más. Las recidivas, que surgen de localización cardíaca y del sistema nervioso central, suelen aparecer en los cuatro primeros años (rango entre 2 meses y 20 años). Por este motivo, algunos autores recomiendan su uso de forma indefinida.
La efectividad del tratamiento puede ser monitorizada mediante la PCR. Algunos autores aconsejan la realización de análisis del LCR para realizar la PCR antes y una vez finalizado el tratamiento, ya que el LCR puede estar infectado, a pesar de no presentar manifestaciones clínicas. Si el LCR estuviera infectado, el tratamiento debe mantenerse hasta que la PCR del LCR se negativice. En un estudio, siete de los doce pacientes con EW que presentaron PCR positiva después del tratamiento no respondieron al tratamiento o presentaron una recidiva de su enfermedad. Por el contrario, ninguno de los cinco pacientes en los que la PCR se había negativizado presentó recaídas. Una limitación de la PCR es si su positividad una vez instaurado el tratamiento se debe a la persistencia de la infección o a la persistencia de ADN de los bacilos ya muertos.
El cultivo del microorganismo sería el mejor medio para comprobar la eficacia de la erradicación. Es de esperar que con la identificación de un medio de cultivo podamos saber más acerca del microorganismo, cuál es el antibiograma más idóneo y la opción terapéutica más eficaz en aquellos pacientes que no responden al tratamiento convencional. Se ha descrito una respuesta exitosa en un paciente con afección cerebral que no respondía al tratamiento convencional, a la combinación de interferón gamma y cotrimoxazol.
Paradigmas de la Enfermedad de Whipple
Si bien T. whippelii ha sido implicado como el agente causal de la enfermedad, otros microorganismos han sido relacionados con la misma. Las infecciones por Mycobacterium paratuberculosis y M. avium han sido agentes relacionados con enfermedades similares a la EW.
La falta de brotes epidémicos, la ausencia de asociación intrafamiliar, el pico de incidencia entre los 40 y 50 años y la afectación mayoritaria al sexo masculino sugieren una base genética. Se ha encontrado una mayor prevalencia de HLA-B27 en pacientes con EW.
Es de esperar que con la llegada de nuevos métodos diagnósticos, como la serología, presenciemos un notable aumento del diagnóstico de la EW, lo que ayudará al mejor conocimiento epidemiológico de esta enfermedad. Del mismo modo, el cultivo del microorganismo hará posible elegir la mejor opción terapéutica y comprobar la erradicación del microorganismo una vez instaurado el tratamiento.
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