Fluconazol: efectos secundarios y aspectos relevantes

El fluconazol (INN) es un medicamento antifúngico utilizado para tratar infecciones causadas por dermatofitos y candida spp. Pertenece al grupo de los triazoles, que actúan inhibiendo la síntesis del ergosterol. Se utiliza comúnmente para tratar infecciones como la candidiasis vaginal, oral y esofágica, así como infecciones por hongos en la piel, uñas y faneras.

Historia del Fluconazol

En la década de 1980, la compañía farmacéutica Pfizer desarrolló el fluconazol como parte de una serie de triazoles. El objetivo era crear un antifúngico con mayor eficacia y menos efectos secundarios en comparación con los medicamentos existentes en ese momento, como la anfotericina B. El fluconazol fue diseñado para ser más específico en su acción contra la enzima fúngica 14-alfa desmetilasa, lo que resultó en una mejor inhibición de la síntesis de ergosterol.

El fluconazol fue aprobado por la FDA en enero de 1990. Su llegada al mercado representó una mejora significativa en el tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente para pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con VIH/SIDA.

Descripción del Fluconazol

Fluconazol es un fármaco antimicótico perteneciente a la familia de los triazoles. Interfiere con la actividad del citocromo P450 fúngico (lanosterol 14-α-desmetilasa), disminuyendo la síntesis de ergosterol e inhibiendo la formación de la membrana celular. Es utilizado en el tratamiento y prevención de infecciones fúngicas superficiales y sistémicas como la candidiasis vaginal, oral y esofágica, así como infecciones por hongos en la piel, uñas y faneras.

Vías de administración

El fluconazol se puede administrar de dos maneras:

• Oral : Puede administrarse independientemente de las comidas. Esta es la vía más común para tratar infecciones fúngicas menos graves, como candidiasis oral, vaginal o esofágica.
• Endovenoso : No utilizar si está turbio o precipitado. Perfusión de acuerdo a la dosis indicada.

La duración y la dosis dependen de la gravedad de la infección y la vía de administración.

Farmacocinética del Fluconazol

Absorción

El fluconazol se absorbe por completo en dos horas por el tracto gastrointestinal y alcanza una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%. La absorción mejora cuando se administra con el estómago vacío.

Distribución

El fluconazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, penetrando en tejidos y fluidos, alcanza concentraciones efectivas en estrato córneo, dermis-epidermis de la piel, pulmones, líquido cefalorraquídeo, saliva y tejido ocular. Tiene una unión a proteínas plasmáticas entre el 11% al 12%.

Metabolismo y metabolitos

El fluconazol se metaboliza un 20% en el hígado principalmente a través de la enzima CYP2CLa mayor parte del medicamento se mantiene en su forma activa y no se transforma en metabolitos inactivos.

Excreción

Se elimina aproximadamente el 80% del fármaco excretado sin cambios en la orina en las primeras 72 horas después de la administración. Vida media de eliminación: 30 horas en adultos con función renal normal. Esta vida media prolongada permite una dosificación diaria única en la mayoría de los casos. En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del fluconazol se reduce y puede requerir ajustes en la dosis. La hemodiálisis puede reducir significativamente los niveles de fluconazol en plasma.

Farmacodinamia del Fluconazol

Mecanismo de Acción

El fluconazol inhibe la formación de ergosterol, que es esencial para la estructura de la membrana celular del hongo. Exactamente, inhibe la enzima lanosterol alfa desmetilasa (14α-desmetilasa) que convierte el lanosterol en ergosterol.

El ergosterol es un lípido esencial en las membranas celulares de los hongos y los vegetales, debido a que los mamíferos usan el ergosterol en vez del colesterol para el mismo proceso.

Sinergismo con Terbinafina

La Terbinafina es una amilamina sintética que actúa inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa fúngica en una etapa temprana mientras que el fluconazol inhibe la enzima 14-alfa-desmetilasa en una etapa posterior. La combinación de estos mecanismos puede tener un efecto más robusto contra ciertos hongos. Algunos estudios in vitro han demostrado una actividad sinérgica contra especies de candida y dermatofitos cuando se combinan Terbinafina y fluconazol.

Terapéutica del Fluconazol

La terapéutica se basa en la administración de fluconazol una vez por semana, debido a que el crecimiento de los hongos es lento, se logra un crecimiento negativo, especialmente en micosis extensas como la onicomicosis. En hongos como la cándida, la dosificación semanal se ajusta bien al ciclo de crecimiento lento de los hongos. La larga vida media del fluconazol permite mantener concentraciones terapéuticas en el tejido infectado durante toda la semana, proporcionando una cobertura continua y efectiva contra el hongo.

Efectos farmacológicos del Fluconazol

El fluconazol tiene los siguientes efectos farmacológicos:

• Antifúngico : Eficaz contra una amplia variedad de infecciones por hongos.
• Profiláctico : Utilizado para prevenir infecciones fúngicas.

Resistencia al Fluconazol

La resistencia al fluconazol puede deberse a varios mecanismos:

• Mutaciones en el gen ERG11 : Mutaciones en ERG11 pueden disminuir la afinidad del fluconazol por esta enzima, reduciendo su eficacia.
• Aumento de la enzima : Un incremento en la cantidad de la enzima 14-alfa-demetilasa puede superar la inhibición por el fluconazol, permitiendo la síntesis continua de ergosterol.
• Sobreexpresión de bombas de eflujo : Proteínas de transporte como CDR1, CDR2 (pertenecientes a la familia de los transportadores ABC) y MDR1 (transportador MFS) pueden expulsar el fluconazol fuera de la célula fúngica, disminuyendo la concentración intracelular del fármaco.

La prevención de este efecto y la capacidad de mitigarlo se basa en la identificación y seguimiento de las cepas resistentes a través de pruebas de sensibilidad, la prescripción adecuada, la optimización y el desarrollo de nuevos antifúngicos con terapias combinadas para superar la resistencia existente.

Interacciones con otros fármacos

El fluconazol puede interactuar con otros medicamentos, especialmente aquellos que se metabolizan por las enzimas del citocromo P450, particularmente las isoenzimas CYP2C9 y CYP3AEl fluconazol puede aumentar los niveles de varios fármacos, incluyendo:

• Amitriptilina y nortriptilina
• Benzodiacepinas de acción corta
• Carbamazepina
• Antagonistas de canales de calcio
• AINEs
• Ciclosporina
• Metadona
• Fenitoína
• Rifabutina

Por otra parte, su efecto potencial sobre el intervalo QT incrementa el riesgo de arritmia cardiaca si se usa concurrentemente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT como por ejemplo la amiodarona.

Uso clínico del Fluconazol

Fluconazol se prefiere en las infecciones meníngeas por cualquiera de los hongos susceptibles, además se recomienda para candidiasis invasiva, crónica diseminada, orofaríngea, esofágica y vaginal, del tracto urinario, osteoarticular, candidemia, prevención de la recaída de la endocarditis por candida y otros, intertrigo por candida, criptococosis meníngea y pulmonar, meningitis por coccidioides, coccidioidomicosis diseminada, profilaxis de la candidiasis oral y vulvovaginal en pacientes con SIDA y la profilaxis en pacientes neutropénicos. Puede obtenerse buena respuesta al fluconazol en esporotricosis cutánea, tiñas, histoplasmosis, blastomicosis, endoftalmitis micóticas, endocarditis, miocarditis y pericarditis, en osteomielitis o artritis séptica. Fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de aspergilosis, mucormicosis y pseudallescheriasis.

El espectro de actividad del fluconazol incluye la mayoría de las especies de candida, Cryptococcus neoformans, algunos hongos dimórficos y dermatofitos, entre otros. Los usos comunes incluyen:

• El tratamiento de infecciones no sistémicas por Candida de la vagina ("infecciones por hongos"), orofaringe.
• Ciertas infecciones sistémicas por Candida en personas con sistemas inmunológicos sanos, incluidas infecciones del torrente sanguíneo, los riñones o las articulaciones. Por lo general, se prefieren otros antimicóticos cuando la infección se encuentra en el corazón o el sistema nervioso central, y para el tratamiento de infecciones activas en personas con sistemas inmunológicos débiles.
• La prevención de infecciones por Candida en personas con sistemas inmunes débiles, como aquellos neutropénicos debido a la quimioterapia contra el cáncer, aquellos con infecciones avanzadas por VIH, pacientes trasplantados y bebés prematuros.
• Como agente de segunda línea para el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica, una infección fúngica del sistema nervioso central.

Efectos Adversos del Fluconazol

Los efectos adversos del fluconazol pueden variar, pero algunos de los más comunes incluyen:

• Cefalea
• Alopecia
• Anorexia
• Aumento de las enzimas hepáticas
• Anafilaxia
• Síndrome de Stevens Johnson
• Neurotoxicidad (con dosis elevadas)
• Angioedema
• Convulsiones
• Hipercolesterolemia

En casos más raros, también se pueden presentar:

• Intervalo QT prolongado
• Torsades de pointes

Contraindicaciones del Fluconazol

El fluconazol está contraindicado en los siguientes casos:

• Administración conjunta de terfenadina en pacientes que están recibiendo dosis múltiples de fluconazol de 400 mg/día o mayores.
• Administración conjunta con otros fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida y quinidina.

Embarazo y Lactancia

Embarazo

Evitar el uso de fluconazol en el embarazo, excepto en infecciones micóticas severas o potencialmente mortales, teniendo en cuenta el riesgo beneficio materno-fetal.

Se han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio humeral) en lactantes cuyas madres habían sido tratadas durante 3 meses o más con dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol debido a coccidioidomicosis.

Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre del embarazo.

Lactancia

El fluconazol se excreta en la leche materna alcanzando concentraciones menores que las plasmáticas. Por lo tanto, se puede permitir que continúe incluso después de una dosis única estándar de hasta 200 mg de fluconazol. Sin embargo, en caso de dosis repetidas o altas, no se recomienda continuar con su administración.

Sobredosis de Fluconazol

La sobredosis por fluconazol es rara, sin embargo, puede pasar y es grave. Los signos y síntomas de una sobredosis son los siguientes:

• Náuseas
• Vómito
• Dolor abdominal
• Diarrea
• Alucinaciones
• Comportamiento paranoide
• Mareos
• Cefalea
• Convulsiones (en casos severos)
• Hepatitis
• Arritmias

Tratamiento de la sobredosis

Si se sospecha una sobredosis de fluconazol, es importante:

• Evaluar la vía de administración, la cantidad ingerida y el tiempo transcurrido desde la ingestión.
• Monitorizar signos vitales y realizar un examen físico.
• Considerar la administración de carbón activado si la ingestión fue reciente y si el paciente está consciente y colabora para asegurar su vía aérea.
• Administrar líquidos intravenosos para apoyar la función renal.
• Realizar monitoreo electrocardiográfico y medir función hepática.

Para el tratamiento sintomático se pueden administrar antieméticos como la metoclopramida. En caso de convulsiones se pueden administrar benzodiacepinas como el diazepam.

El fluconazol es dializable, por lo que la diálisis se puede usar en casos de sobredosis muy grave para acelerar la eliminación del fármaco del sistema.

Presentaciones de Fluconazol

El fluconazol se encuentra disponible en diferentes presentaciones, incluyendo:

• Cápsulas
• Cápsulas duras
• Tabletas
• Solución inyectable
• Polvo para reconstituir solución oral

Uso veterinario del Fluconazol

En medicina veterinaria, el fluconazol también se utiliza para tratar infecciones fúngicas en animales.

Algunas indicaciones, incluyendo dosificación y consideraciones específicas:

• Perros y gatos : En dermatofitosis, en infecciones sistémicas como blastomicosis o criptococosis.
• Caballos : En infecciones sistémicas como aspergilosis y candidiasis, infecciones de la piel y los ojos como queratitis micótica.

Otros usos del Fluconazol

Profilaxis en pacientes con leucemia

En pacientes con leucemia que tienen un alto riesgo de infecciones fúngicas debido a la inmunosupresión, el fluconazol puede utilizarse para la profilaxis. Dosificación: Generalmente, 400 mg diarios.

Tratamiento de onicomicosis

Aunque no está específicamente aprobado para el tratamiento de onicomicosis (infección fúngica de las uñas), el fluconazol se usa ocasionalmente debido a su eficacia contra muchos patógenos responsables de esta condición.

Oral : 150 a 450 mg una vez por semana. Duración habitual del tratamiento: 3 meses (uña) o 6 a 12 meses (uña del pie).

Controversias sobre el Fluconazol

A pesar de que el fluconazol aparenta ser un medicamento efectivo, ha sido objeto de controversias en el ámbito médico. Estas controversias abarcan desde preocupaciones sobre la resistencia antifúngica hasta efectos adversos.

El uso extensivo del fluconazol ha llevado al desarrollo de cepas resistentes de candida y otros hongos. La resistencia puede surgir mediante mecanismos antes mencionados. Esta resistencia es particularmente preocupante en ambientes hospitalarios, donde los pacientes son más susceptibles a estas infecciones.

La resistencia al fluconazol puede limitar las opciones de tratamiento para infecciones fúngicas sistémicas y aumentar la mortalidad asociada con estas infecciones.

Teratogenicidad : Algunos estudios en animales han demostrado que el fluconazol puede causar malformaciones fetales cuando se administra a dosis altas. Hay informes de anomalías congénitas con el uso de dosis altas durante el primer trimestre de embarazo. Esto ha conllevado a debates sobre la seguridad del fluconazol durante el embarazo y la necesidad de limitar su uso en mujeres embarazadas.

Anécdotas sobre el Fluconazol

La Revolución en el Tratamiento de la Candidiasis

En los años 90, el fluconazol revolucionó el tratamiento de la candidiasis, especialmente en pacientes con VIH/SIDA. Antes de su introducción, los tratamientos para las infecciones fúngicas eran limitados y a menudo tóxicos. El fluconazol ofreció una alternativa eficaz y bien tolerada. Los médicos comenzaron a notar que pacientes que sufrían frecuentemente de candidiasis oral y esofágica, una complicación común en el SIDA, experimentaron una mejora notable en su calidad de vida con el uso de fluconazol. Esta anécdota subraya el impacto significativo del medicamento en el manejo de infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos.

El fluconazol es un medicamento antifúngico eficaz para el tratamiento de una variedad de infecciones por hongos. Sin embargo, tener en cuenta sus posibles efectos secundarios e interacciones con otros medicamentos. Como con cualquier medicamento, es esencial consultar con un profesional de la salud antes de tomar fluconazol.

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