La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa que afecta principalmente a las neuronas colinérgicas del hipocampo, el área de asociación neurocortical y otras estructuras límbicas. Se caracteriza por una pérdida progresiva de la función cognitiva, incluyendo la memoria reciente, el razonamiento abstracto, la concentración, la percepción visual y las habilidades espaciotemporales. La enfermedad de Alzheimer se puede clasificar como de inicio precoz o de inicio tardío.
La forma de inicio precoz, que aparece antes de los 65 años, es mucho menos frecuente que la forma de inicio tardío y representa menos del 5% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se deben a mutaciones genéticas en uno de los tres genes: APP, PSEN1 o PSEN2.
El gen APP
El gen APP, ubicado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q23), codifica una proteína llamada proteína precursora de amiloide (APP). Esta proteína se encuentra en muchos tejidos y órganos, incluido el sistema nervioso central.
Se cree que la APP desempeña un papel en la unión celular y la migración neuronal durante el desarrollo. La APP se escinde por enzimas para crear péptidos, algunos de los cuales se liberan al exterior de la célula. Dos de estos fragmentos son la proteína soluble precursora de amiloide (SAPP) y el péptido β-amiloide.
Se cree que la SAPP tiene propiedades que promueven el crecimiento y puede desempeñar un papel en la formación de neuronas en el cerebro, tanto antes como después del nacimiento. La SAPP también puede controlar la función de otras proteínas inhibiendo su actividad.
El péptido β-amiloide puede estar involucrado en la plasticidad neuronal. Sin embargo, en casos de enfermedad de Alzheimer, se acumula en el cerebro formando placas amiloides, que son tóxicas para las células nerviosas.
Mutaciones en el gen APP
Se han identificado más de 50 mutaciones diferentes en el gen APP que pueden causar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Estas mutaciones son responsables de menos del 10% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz.
La mutación genética APP más común reemplaza al aminoácido valina por el aminoácido isoleucina en la posición 717 de la proteína (Val717Ile o V717I). Las mutaciones en el gen APP pueden dar lugar a un aumento en la cantidad de péptido β-amiloide o a una forma más larga del péptido.
Cuando estos fragmentos de proteínas se liberan de la célula, pueden acumularse en el cerebro y formar placas amiloides, que son características de la enfermedad de Alzheimer.
Síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer
Las personas con síndrome de Down tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El síndrome de Down se produce cuando una persona nace con una copia extra del cromosoma 21 en cada célula. Como resultado, las personas con síndrome de Down tienen tres copias de muchos genes en cada célula, incluido el gen APP, en lugar de las dos copias normales.
Aunque la conexión entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer no está clara, la codificación excesiva de péptido β-amiloide en las células puede explicar el aumento del riesgo.
Genes PSEN1 y PSEN2
Los genes PSEN1, ubicado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q23), y PSEN2, ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q413), codifican las proteínas presenilina 1 y presenilina 2, respectivamente.
Estas proteínas desempeñan una función clave en el complejo γ-secretasa, que escinde otras proteínas en péptidos (proteólisis). El complejo γ-secretasa se encuentra en la membrana que rodea las células, donde escinde muchas proteínas transmembrana.
Esta escisión es un paso importante en varias vías de señalización químicas que transmiten señales desde el exterior de la célula al núcleo. Una de estas vías, conocida como la señalización de Notch, es esencial para la maduración normal y la división de las células del folículo piloso y otros tipos de células de la piel. La señalización de Notch también está involucrada en la función normal del sistema inmune.
El complejo γ-secretasa también desempeña una función en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (APP).
Mutaciones en los genes PSEN1 y PSEN2
Se han identificado más de 150 mutaciones genéticas PSEN1 en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Las mutaciones en el gen PSEN1 son la causa más común de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, que representa hasta el 70% de los casos.
Casi todas las mutaciones en el gen PSEN1 cambian nucleótidos en un segmento particular del gen PSEN1. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una proteína presenilina 1 alterada que interfiere con la función del complejo γ-secretasa, alterando el procesamiento de la APP y causando la sobreproducción de una versión más larga de péptido β-amiloide tóxico.
Se han descrito 11 mutaciones en el gen PSEN2 asociadas a la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Las mutaciones en este gen son responsables del 5% de todos los casos de inicio precoz de la enfermedad.
Estas mutaciones parecen interrumpir el procesamiento de la proteína precursora de amiloide, lo que provoca una sobreproducción de péptido β-amiloide. Este fragmento de proteína puede acumularse en el cerebro y formar placas amiloides.
Herencia de la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz
La enfermedad de Alzheimer de inicio precoz se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda el gen alterado de un progenitor afectado.
Pruebas genéticas para la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz
Existen pruebas genéticas disponibles para detectar mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 que pueden causar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Estas pruebas pueden ser útiles para:
- Diagnosticar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz en personas con síntomas.
- Identificar a las personas que tienen un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz.
- Ayudar a los pacientes y sus familias a tomar decisiones sobre el manejo de la enfermedad.
Las pruebas genéticas se realizan generalmente con una muestra de sangre o saliva. Los resultados de las pruebas pueden ayudar a los médicos a determinar el mejor curso de tratamiento para cada paciente.
Las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 pueden causar la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Las pruebas genéticas pueden ayudar a identificar a las personas con un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad y pueden ayudar a los médicos a tomar decisiones sobre el manejo de la enfermedad.
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