La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) es una enfermedad crónica y poco común que afecta con igual frecuencia a hombres y mujeres. Se caracteriza por anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis y un componente variable de insuficiencia medular. La HPN es el resultado de la expansión clonal no maligna de células progenitoras hematopoyéticas, que han adquirido una mutación somática en el gen PIGA-A (fosfatidilinositol glucano, clase A), situado en el brazo corto del cromosoma X.
Epidemiología
La incidencia de la HPN se estima en 2-6 casos por millón de habitantes. Aunque no se ha observado predisposición familiar ni racial, la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad, con mayor incidencia en países del sudeste asiático. Se considera una enfermedad crónica, cuya supervivencia desde el diagnóstico se estima en 10-15 años, pero puede descender hasta 8 años en enfermos no tratados. En estos pacientes, la muerte se produce principalmente por trombosis o complicaciones derivadas de citopenias progresivamente más marcadas.
Patogénesis y Fisiopatología
El trastorno básico responsable de la hemólisis intravascular característica es la excesiva sensibilidad de las células hematológicas a la lisis por complemento, debido a la deficiencia de proteínas reguladoras de este. La enfermedad empieza con la expansión de células madre a hematopoyéticas que tienen deficiencia severa o ausencia de GPI, un glicolípido que ancla más de 150 diferentes proteínas a la superficie celular. Esta deficiencia, en virtualmente todos los casos, es el resultado de una mutación somática en PIGA-A, un gen ligado al X cuyo producto es requerido para el primer paso en la biosíntesis de GPI. Esto resulta en deficiencia de proteínas inhibidoras del complemento CD55 y CD59, permitiendo la hemólisis crónica mediada por complemento de los eritrocitos deficientes de GPI, como también de plaquetas, monocitos y granulocitos.
Cuadro Clínico
Desde el punto de vista clínico, la HPN se caracteriza por una anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis y un componente variable de insuficiencia medular. La anemia frecuentemente es multifactorial y puede resultar de hemólisis y fallo de la médula ósea. Un elevado conteo de reticulocitos y el incremento de 10 veces en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) es común en la variante clásica. Además, la HPN se asocia a otros desórdenes medulares primarios, usualmente anemia aplásica, donde la anemia es primariamente debida a fallo medular; por tanto, estos pacientes presentan médulas hipocelulares, trombocitopenia más severa, bajo conteo de reticulocitos y niveles de LDH poco elevados o normales.
Trombosis
La trombosis conlleva a morbilidad severa y es la más importante causa de mortalidad. Puede ocurrir en cualquier sitio, siendo la trombosis venosa más común que la arterial. Los territorios más afectados son venoso intraabdominal (hepático, portal, mesentérico y esplénico) y cerebral (senos sagital y cavernoso), siendo de todos estos la trombosis de vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) la más frecuente. La trombofilia es multifactorial, la ausencia de proteínas reguladoras del complemento en las plaquetas conduce a la formación de micro partícula protrombótica.
Dolor Abdominal
El dolor abdominal, el espasmo esofágico, la disfagia y la disfunción eréctil son síntomas comunes asociados a la variante clásica y es consecuencia directa de la hemólisis intravascular y la liberación de hemoglobina libre. La hemoglobina libre es aclarada normalmente por la haptoglobina, CD163 y hemopexina. Este mecanismo se ve saturado y deriva en la acumulación de niveles altos de hemoglobina libre en plasma y consecuentemente depleción del óxido nítrico. La hemoglobina libre es un potente consumidor de este; ambas moléculas se ven sometidas a una reacción rápida e irreversible que resulta en la producción de nitrato y metahemoglobina. Normalmente el óxido nítrico es sintetizado por células endoteliales y tiene la función de mantener la relajación del músculo liso e inhibir la activación y agregación plaquetaria, por lo que su deficiencia contribuye a la desregulación del tono muscular liso y activación de plaquetas.
Diagnóstico
Actualmente la citometría de flujo es el método de elección para la detección de células deficientes en GPI, útil en el diagnóstico, clasificación y monitorización de pacientes con diferentes formas clínicas de HPN. Debe practicarse una citometría de flujo de sangre periférica en pacientes que presenten anemia hemolítica con prueba de Coombs negativo, hemoglobinuria y trombosis venosa en localizaciones inusuales (Síndrome de Budd-Chiari, vena mesentérica, eje portal, venas cerebrales); además de aquellos que manifiesten disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no clara con evidencia de hemólisis, aplasia medular (al diagnóstico y anualmente), síndrome mielodisplásico, además de citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto.
Tratamiento
La inhibición terminal del complemento con eculizumab y el trasplante de médula ósea alogénico son las únicas terapias efectivas para pacientes con HPN clásica. Los corticoesteroides pueden mejorar los niveles de hemoglobina y reducir la hemólisis en algunos pacientes, pero la toxicidad a largo plazo y la poca eficacia limita su uso.
Eculizumab
El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el complemento terminal mediante la unión con C5, y es la única droga aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos para el manejo de HPN. El medicamento se administra por vía intravenosa cada 7 días durante las primeras 5 semanas y luego en forma bisemanal. El eculizumab inhibe la formación del complejo de ataque de membrana (MAC), y al hacerlo compensa la deficiencia de CD59 que presentan los pacientes. No compensa la deficiencia de CD55; por tanto, el eculizumab es altamente eficaz para impedir la hemólisis intravascular, sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados seguirán experimentando hemólisis extravascular de leve a moderada debido al depósito de C3d en los eritrocitos. Esto explica el por qué más del 50% de los pacientes con HPN tratados con eculizumab desarrollan una prueba de antiglobulina directa positiva (C3 positivo pero IgG negativa), además de anemia moderada y elevado recuento de reticulocitos.
Trasplante de Médula Ósea
El alotrasplante hematopoyético no debe ofrecerse como terapia inicial pese a que es el único tratamiento potencialmente curativo de la HPN. Sin embargo, aunque sus resultados han mejorado de forma muy sensible en los últimos años, el tratamiento inmunodepresor está indicado en casos de HPN con aplasia medular asociada en pacientes en los que no se pueda llevar a cabo un alotrasplante.
Profilaxis Antitrombótica
No hay consenso en la indicación generalizada de profilaxis antitrombótica en pacientes diagnosticados de HPN, estando repartidas las opiniones de la utilización o no de anticoagulantes orales. El motivo de la duda se fundamenta en la posible coexistencia de trombocitopenia y en el riesgo hemorrágico inherente a la terapia anticoagulante. Hay mayor consenso en indicar profilaxis antitrombótica en pacientes con factores de riesgo bien definidos, como sería un tamaño elevado de clonas celulares de HPN (>50%) o existencia de trombosis venosa previa.
La HPN es una enfermedad crónica y poco común que puede ser manejada eficazmente con el uso de eculizumab y el trasplante de médula ósea. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno son cruciales para mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Es importante que los profesionales de la salud estén informados sobre esta enfermedad para poder hacer un diagnóstico temprano y ofrecer un tratamiento adecuado a los pacientes que la padecen.
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