Aunque el estudio de las ILC ha experimentado un auge en los últimos años, su conocimiento en la práctica clínica aún es limitado. Esta revisión tiene como objetivo dar a conocer este nuevo grupo de linfocitos innatos, profundizando en sus funciones, clasificación e implicaciones en diversas enfermedades.
Las ILC: Un nuevo tipo de linfocito innato
Las células NK (Natural Killer) son células con morfología linfoide que forman parte de la respuesta inmune innata, ya que carecen de receptores generados por recombinación genética. Recientemente, se ha descrito otro grupo de células de origen linfoide, que poseen el marcador hematopoyético CD45, pero carecen de marcadores asociados con otros linajes celulares como CD3 (linfocitos T), CD19 (linfocitos B), CD14 (monocitos) y CD16 (células NK). Estas células reciben el nombre de células linfoides innatas o ILC. Las ILC no expresan las recombinasas Rag1 y Rag2, por lo que carecen de los receptores específicos generados por recombinación genética que caracterizan a los linfocitos T (TCR), B (BCR) y NKT (TCR invariante).
Las ILC se activan en respuesta a MAMP (patrones moleculares asociados a microorganismos), citocinas, moléculas liberadas por tejidos dañados (alarminas), neuropéptidos, hormonas y eicosanoides, así como en procesos inflamatorios asociados con diversas patologías. Las ILC también participan en la respuesta inmune contra infecciones y se sugiere que pueden ser blancos diagnósticos, terapéuticos o pronósticos en muchas de estas enfermedades.
El sistema inmune: Innato y Adaptativo
El sistema inmune está formado por una red de células que interactúan con microorganismos, el medio ambiente y otras células del mismo sistema o de otros sistemas del cuerpo, protegiendo contra las infecciones. La respuesta inmune se clasifica en innata y adaptativa. La respuesta innata se activa cuando sus receptores (PRR - receptores de reconocimiento de patrón) reconocen moléculas conservadas y ampliamente distribuidas en los microorganismos (MAMP), y esta activación se manifiesta como inflamación. La respuesta inmune adaptativa se caracteriza por reconocer a los microorganismos a través de receptores (TCR y BCR) que se generan por recombinación genética y que se unen con alta afinidad y especificidad a antígenos microbianos.
Clasificación de las ILC
Las ILC se dividen en 3 grupos principales, según la expresión de factores de transcripción, moléculas de superficie y el perfil de citocinas que secretan:
- ILC-1: Expresan el factor de transcripción T-bet pero, a diferencia de las células NK, dependen de IL-7 y no expresan Eomes. Se activan en respuesta a IL-12, IL-15 e IL-18, y producen IFNγ y TNFα, citocinas proinflamatorias que a su vez activan linfocitos Th1, linfocitos T citotóxicos y células NK. Expresan CD11b, CD43, KLRG1 y algunos NCR característicos de las células NK.
- ILC-2: Expresan el factor de transcripción GATAResponden a IL-25, IL-33 y TSLP. Producen IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y anfirregulina. Las ILC-2 humanas tienen el receptor de IL-25 (IL-25R), el receptor de IL-33 (ST2), el receptor de prostaglandina D2 (CRTH2) y el receptor 1 de cistenil-leucotrienos (CysLT1R). En consecuencia, la actividad de las ILC-2 está regulada por citocinas que funcionan como alarminas (IL-25 e IL-33) y por lípidos derivados del ácido araquidónico, en particular prostaglandina D2, leucotrieno D4 y lipoxina ALas ILC-2 también expresan moléculas del MHC-II y las moléculas de coestimulación CD80 y CD86, por lo que pueden activar y regular la respuesta inmune adaptativa.
- ILC-3: Expresan el factor de transcripción RORγt. Responden a IL-1β, IL-6 e IL-23 con producción de IL-17 e IL-2Se pueden clasificar según su expresión del receptor de quimiocinas CCR6 y de NCR: las ILC-3 que expresan CCR6 y carecen de NCR se conocen como células similares a las LTi (LTi like) y secretan IL-2Las ILC-3 que no expresan CCR6 también son productoras de citocinas y se clasifican en NCR- y NCR+: las ILC-3 CCR6- NCR- producen IL-17, pero también pueden secretar IL-22 y TNFα, y en menor cantidad IFNγ y granzima B, al ser estimuladas con IL-6, TGFβ e IL-2Las ILC-3 CCR6- NCR+ han sido las ILC-3 más estudiadas, y fue en estas células (que originalmente se llamaron células NK22) donde inició el estudio de las ILC. Las ILC-3 CCR6- NCR+ son importantes para la homeostasis intestinal, ya que expresan al receptor de arilhidrocarburos (AhR), cuyos ligandos incluyen metabolitos bacterianos como el triptófano; IL-22 es la principal citocina que producen estas ILC.
Las ILC-1, ILC-2 e ILC-3 corresponden, según los factores de transcripción que requieren para su desarrollo y el perfil de citocinas que producen, con los linfocitos Th1, Th2 y Th17 de la respuesta inmune adaptativa. Al igual que ocurre con los linfocitos T, los distintos grupos de ILC presentan un alto grado de plasticidad; es decir, el fenotipo de las ILC no es estable y puede cambiar bajo la influencia del medio.
El papel de las ILC en la respuesta inmune
Las ILC tienen un papel fundamental en la respuesta inmune, desempeñando diversas funciones:
- Respuesta contra infecciones bacterianas: Las ILC-3 NCR+ se encuentran en la lámina propia del intestino y son importantes para la protección contra infecciones bacterianas. En ratones RAG2-/- (que carecen de linfocitos T y B) infectados por vía oral con Citrobacter rodentium, las ILC que producen IL-22 son cruciales para la supervivencia.
- Respuesta contra infecciones virales: Las ILC-1 pueden interferir con la producción de linfocitos T citotóxicos específicos contra antígenos que están en el hígado, lo que podría proteger a este órgano del daño tisular, pero promover la persistencia de algunas infecciones virales hepáticas. En pacientes infectados con VIH, las ILC disminuyen en la circulación sanguínea en los primeros días de infección, lo que podría interferir con los mecanismos de reparación y homeostasis intestinal.
- Respuesta contra infecciones parasitarias: Las ILC-2 se han relacionado con la protección contra infecciones parasitarias. En ratones infectados con Nippostrongylus brasiliensis, las ILC aumentan en el bazo y en los ganglios linfáticos mesentéricos. La expulsión del parásito se asocia con la secreción de IL-13 por las ILC-2, que contribuye a la quimiotaxis de eosinófilos, la secreción de moco y el incremento en la contractilidad del músculo liso intestinal, mecanismos que favorecen la eliminación del parásito.
- Respuesta contra infecciones fúngicas: Las ILC tienen un papel importante en la producción de IL-17 durante la infección con la levadura Candida albicans. En el modelo de infección orofaríngea en ratones, las ILC-3 producen IL-17, dependiente de IL-23, a las 24 horas postinfección. La eliminación de las ILC-3 impide que los ratones RAG-/-/ puedan controlar la infección.
- Homeostasis intestinal: Las ILC-3 CCR6+ (LTi-like) se encuentran en el intestino y a través de sus moléculas del MHC-II capturan, procesan y presentan antígenos de la microbiota comensal a los linfocitos T. Este proceso recibe el nombre de “tolerancia intestinal” por analogía con el proceso de “tolerancia central”, en el que los linfocitos T naive con TCR autorreactivos son eliminados en el timo.
ILC: Sensores, Integradores y Efectores de la Inflamación
Las ILC se activan directamente en respuesta a MAMP a través de PRR, pero también se activan en respuesta a diversas citocinas, incluso en ausencia de contacto directo con los microorganismos. Esto indica que pueden contribuir con la inflamación inicial y actuar como integradoras de las señales que producen las células de los tejidos y otras células del sistema inmune.
Enfermedades inflamatorias crónicas y las ILC
La inflamación crónica contribuye a la patogénesis y progresión de diversas enfermedades, como la obesidad, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, las alergias, el asma y el cáncer.
- Obesidad: Las ILC-2 forman agregados en el tejido adiposo. En personas con obesidad, el número de ILC-2 en el tejido adiposo subcutáneo blanco es menor que en individuos con peso normal. La disminución de ILC-2 se asocia con menor termogénesis y menor transición de este tejido hacia tejido adiposo marrón, que favorece la termogénesis y la utilización de glucosa. Las ILC-2 atraen eosinófilos al tejido adiposo y estas células inducen el fenotipo M2 (antiinflamatorio) en los macrófagos del tejido. Los macrófagos M2 favorecen la sensibilidad a la insulina en las células del tejido adiposo blanco, lo que contribuye a la transición hacia tejido adiposo marrón.
- Enfermedad inflamatoria intestinal: La enfermedad inflamatoria intestinal se caracteriza por diarrea, dolor abdominal, sangrado rectal, pérdida de peso, fiebre y fatiga, además de los síntomas particulares de la enfermedad subyacente. La etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal es multifactorial, pero el componente ambiental, en particular la microbiota comensal y su interacción con el sistema inmune del hospedero, ha sido vinculado estrechamente con esta enfermedad. Las ILC participan en la homeostasis del tejido intestinal con la microbiota comensal. La “tolerancia intestinal” se demostró en un modelo en ratones, en donde la ausencia de ILC-3 causa incremento en la proliferación de linfocitos Th1 específicos para antígenos intestinales provenientes de la microbiota. Estos linfocitos Th1 secretan IFNγ y TNFα, lo que promueve la inflamación y contribuye al prolapso rectal, la elongación intestinal y la pérdida de la arquitectura del tejido. Las ILC-3 NCR+ están aumentadas en la sangre periférica de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y diversos genes asociados con la susceptibilidad a esta enfermedad participan en el eje IL-17/IL-23, del cual dependen las ILC-
- Dermatitis atópica y psoriasis: La dermatitis atópica es una enfermedad hereditaria y crónica de la piel que se caracteriza por la presencia de placas eritematosas y edematosas altamente pruriginosas. La dermatitis atópica se asocia con eosinofilia y con altos niveles de anticuerpos IgE. Su desarrollo se atribuye a las alarminas IL-25, IL-33 y TSLP, producidas por los queratinocitos, que contribuyen al desarrollo de una respuesta inmune tipo 2 (Th2), al incremento de las ILC-2 en la piel y al incremento de las citocinas IL-5 e IL-13 en el suero de los pacientes. No se ha demostrado la participación de las ILC-3 en esta enfermedad, pero en las lesiones eccematosas de pacientes con dermatitis atópica aguda se han encontrado niveles altos de IL-1La psoriasis es una enfermedad compleja y multifactorial que se caracteriza por la presencia de placas inflamatorias con descamación de la piel. Los cortes histológicos de las biopsias de las lesiones muestran infiltrados de linfocitos T, macrófagos, DC y neutrófilos. Los niveles de ILC-3 NCR+ están incrementados en la sangre periférica e infiltran la piel lesionada y no lesionada de estos pacientes, lo cual sugiere que las ILC-3 contribuyen a la inflamación asociada con esta enfermedad.
- Asma y alergias: El asma es una enfermedad crónica que afecta a los pulmones y se caracteriza por engrosamiento en la mucosa respiratoria debido a la inflamación, hipersecreción de moco debido a la hiperplasia de las glándulas submucosas, contracción del músculo liso bronquial y presencia de fibrosis subepitelial, lo que causa dificultad respiratoria e hipoxemia que compromete la vida de estos pacientes. La inflamación que se encuentra en los pulmones de pacientes con asma está caracterizada por presencia de eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, linfocitos Th2 y niveles elevados de IgE. Recientemente se encontró que el número de NK y de ILC-2 está incrementado en la sangre periférica y en el tejido pulmonar de los pacientes con asma, por lo que existe una correlación directa entre el número de estas células y la gravedad del asma. Las ILC-2 abundan en los pulmones y responden a diversos alérgenos como Alternaria, papaína y ácaros. Las ILC-2 expresan el receptor CRTH2, cuyo ligando es la prostaglandina D2 que secretan los mastocitos del tejido pulmonar. La activación del receptor CRTH2 incrementa la respuesta de las ILC-2 a IL-25 e IL-33, lo que se traduce en mayor secreción de IL-5, IL-9 e IL-13 por estas células; esta respuesta es inhibida por la lipoxina ALas ILC-2 pulmonares también expresan de manera constitutiva el receptor CysLT1R, cuyo ligando es el leucotrieno DLa activación del receptor CysLT1R induce la producción de quimiocinas que atraen eosinófilos, los cuales perpetúan el daño pulmonar en el asma. Las ILC-2 están aumentadas en la sangre periférica de pacientes con asma, en comparación con la sangre periférica de donadores sanos.
Las ILC se perfilan como un nuevo actor fundamental en la respuesta inmune, con un papel complejo en la defensa contra infecciones y en la regulación de la inflamación en diversas enfermedades. Su estudio continúa arrojando luz sobre mecanismos inmunológicos que podrían servir como diana terapéutica para el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.
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