Un inhibidor enzimático es una molécula que se une a una enzima y disminuye su actividad. Esta unión puede ser reversible, la más común en el caso de fármacos, o irreversible, que suele ser por xenobióticos de alta capacidad tóxica como lo son muchos pesticidas y sustancias químicas de alta reactividad.
A efectos prácticos, la inhibición comportará un metabolismo más lento de los principios activos afectados, lo que se traducirá en concentraciones plasmáticas más elevadas si son directamente fármacos (efectos de sobredosis) o bien concentraciones plasmáticas efectivas más bajas, si el principio activo afectado es un profármaco (menos transformación a fármaco y riesgo de trastornos por dosis ineficaz).
Tipos de inhibidores reversibles
Existen tres tipos principales de inhibidores reversibles. Se clasifican en base al efecto producido por la variación de la concentración del sustrato de la enzima en el inhibidor.
Inhibición competitiva
En la inhibición competitiva, el inhibidor compite con el sustrato por unirse al sitio activo de la enzima. Esto significa que dos (o más) sustratos no se pueden unir al mismo tiempo al centro activo de la misma enzima de la que ambos (o todos ellos) son sustratos. Por lo tanto, se "molestarán" entre ellos y "competirán" para unirse en el centro activo.
La unión se deberá hacer de forma alternativa y el que esté en más alta concentración tendrá más probabilidades que el que esté en menor concentración. Este tipo de inhibición, "in vitro" se puede superar con concentraciones suficientemente altas del sustrato, es decir, dejando fuera de competición al inhibidor. Sin embargo, "in vivo" y concretamente en terapéutica, no suele ser posible pues equivaldría a aumentar mucho la dosis del fármaco, lo que podría provocar efectos indeseables por sobredosis.
Los inhibidores competitivos son a menudo similares en estructura al sustrato verdadero. Esto puede clarificar conceptualmente el hecho de que algunos fármacos son a la vez sustratos e inhibidores de un mismo CYP o enzimas de la fase II. Cuando se revisan las tablas de "sustratos-Inhibidores-Inductores" de diferentes CYP, se observa –y a veces no se entiende- que un mismo fármaco actúe a la vez como sustrato y como inhibidor. La explicación es que si en la medicación se encuentra solo él como sustrato de dicho CYP actuará como sustrato, pero si en la comedicación hay otros fármacos que también se metabolizan por este mismo CYP, podrá actuar como inhibidor competitivo de los otros y viceversa.
Inhibición mixta
En la inhibición mixta, el inhibidor se puede unir a la enzima al mismo tiempo que el sustrato. Sin embargo, la unión del inhibidor afecta la unión del sustrato, y viceversa. Este tipo de inhibición se puede reducir, pero no superar al aumentar las concentraciones del sustrato.
Aunque es posible que los inhibidores de tipo mixto se unan en el sitio activo, este tipo de inhibición resulta generalmente de un efecto alostérico por el que el inhibidor se une a otro sitio que no es el sitio activo de la enzima. La unión del inhibidor con el sitio alostérico de la conformación, es decir la estructura terciaria de la enzima, hace que al modificar dicha estructura la afinidad del sustrato por el sitio activo se reduce.
Inhibición no competitiva
En la inhibición no competitiva, el inhibidor se une a la enzima en un sitio diferente al sitio activo. Esta unión no afecta la unión del sustrato al sitio activo, pero sí afecta la actividad catalítica de la enzima. Como resultado, el grado de inhibición depende solamente de la concentración del inhibidor.
Inhibición irreversible
Los inhibidores irreversibles normalmente modifican una enzima por uniones de tipo covalente con restos de aminoácidos de su molécula, principalmente cisteína (grupo –SH), treonina, serina, tirosina (todos ellos grupos -OH), con lo que la inhibición no puede ser invertida. Estos inhibidores suelen ser moléculas del tipo de pesticidas y otros agentes químicos altamente reactivos, siendo importantes en el campo de la toxicología química y medioambiental más que en farmacología.
Los inhibidores enzimáticos son moléculas que pueden afectar la actividad de las enzimas de diversas maneras. Comprender cómo funcionan estos inhibidores es crucial para el desarrollo de nuevos fármacos y para comprender los mecanismos de acción de los productos químicos tóxicos.
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